潔凈室六大關(guān)鍵方面的基本要求和相關(guān)法規(guī)
2024/11/14
一、潔凈級(jí)別
1.無菌藥品生產(chǎn)所用潔凈區(qū)有四個(gè)級(jí)別，各級(jí)別具體標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定見GMP無菌藥品附錄第九條至第十一條。
以下列舉無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境示例：A級(jí)：進(jìn)行高風(fēng)險(xiǎn)操作的關(guān)鍵區(qū)域（例如，無菌生產(chǎn)線，灌裝區(qū)，膠塞加料盤，敞口內(nèi)包裝或在初始?xì)饬鞅Ｗo(hù)下進(jìn)行無菌連接）。通常情況下，這種條件是通過局部氣流保護(hù)實(shí)現(xiàn)的，例如RABS或隔離器內(nèi)的單向流操作臺(tái)。應(yīng)證明并確認(rèn)整個(gè)A級(jí)區(qū)的單向流維護(hù)狀態(tài)。應(yīng)通過廠房、設(shè)備、工藝和程序性設(shè)計(jì)盡量減少操作人員對(duì)A級(jí)區(qū)的直接干預(yù)（例如，不使用隔離器和手套箱技術(shù)作為保護(hù)）。
B級(jí)：對(duì)于無菌制備和灌裝，這是A級(jí)的背景潔凈室（非隔離器）。應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)壓差。在使用隔離器技術(shù)的情況下可考慮低于B級(jí)的潔凈室。
C級(jí)和D級(jí)：在無菌灌裝的無菌藥品的生產(chǎn)中執(zhí)行不太關(guān)鍵步驟或作為隔離器的背景的潔凈室。也可用于終端滅菌產(chǎn)品的制備/灌裝。（歐盟GMP 附錄1 4.4）
二、潔凈級(jí)別確認(rèn)
1.用于生產(chǎn)無菌藥品的潔凈室和潔凈空氣設(shè)備如單向流系統(tǒng)（UDAF）、限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)（RABS）和隔離器，應(yīng)根據(jù)所需環(huán)境特性進(jìn)行確認(rèn)。生產(chǎn)操作需要在適當(dāng)潔凈度級(jí)別的環(huán)境中進(jìn)行，以降低粒子或微生物污染產(chǎn)品或物料的風(fēng)險(xiǎn)。潔凈室確認(rèn)（包括定級(jí)）應(yīng)明確區(qū)別于環(huán)境監(jiān)測(cè)。（歐盟GMP 附錄1 4.23）
2.潔凈室分級(jí)，應(yīng)在“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”狀態(tài)下進(jìn)行。①“靜態(tài)”是指所有公共設(shè)施（包括所有正常運(yùn)行的 HVAC）已安裝完成、主生產(chǎn)設(shè)備按規(guī)定安裝并待機(jī)、并且無人員在場(chǎng)的狀態(tài)。
②“動(dòng)態(tài)”是指潔凈室安裝完成，HVAC系統(tǒng)全面運(yùn)行，設(shè)備已安裝且按生產(chǎn)商規(guī)定的運(yùn)行模式運(yùn)行，允許最多人數(shù)在現(xiàn)場(chǎng)執(zhí)行或模擬日常操作的狀態(tài)。
③ 在分級(jí)期間應(yīng)確定“自凈”周期（指導(dǎo)值為小于20分鐘）。（歐盟GMP 附錄1 4.29）
3.潔凈室和潔凈空氣設(shè)備應(yīng)按照制定的程序進(jìn)行定期再確認(rèn)。再確認(rèn)程序應(yīng)至少包括微生物和懸浮粒子濃度測(cè)定、終端過濾器完整性測(cè)試、風(fēng)量測(cè)試、壓差測(cè)試。A 級(jí)區(qū)還應(yīng)進(jìn)行空氣流速測(cè)試。A級(jí)和B級(jí)區(qū)的再確認(rèn)最長(zhǎng)時(shí)間間隔為6個(gè)月。C級(jí)和D級(jí)區(qū)的再確認(rèn)最長(zhǎng)時(shí)間間隔為12個(gè)月。在糾正設(shè)備或設(shè)施偏差后，或設(shè)備、設(shè)施或工藝的變更后，還應(yīng)進(jìn)行再確認(rèn)。（（歐盟GMP 附錄1 4.32）
三、人流與物流
1.潔凈室應(yīng)合理設(shè)計(jì)，以實(shí)現(xiàn)區(qū)域內(nèi)物料、產(chǎn)品和人員的有序流動(dòng)和控制。科學(xué)規(guī)劃設(shè)備的位置，以最大程度地減少人員、產(chǎn)品和物料流的交叉。（FDA2004指導(dǎo)原則）
2.設(shè)備和物料進(jìn)出潔凈室和關(guān)鍵區(qū)域的轉(zhuǎn)移是潛在的最大污染源之一。所有可能導(dǎo)致潔凈室的潔凈度受影響的活動(dòng)均應(yīng)進(jìn)行評(píng)估；如果無法消除影響，則應(yīng)采取適當(dāng)?shù)目刂拼胧＃W盟GMP 附錄1 4.10）3.物料、設(shè)備和部件應(yīng)單向傳送進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)域，物品應(yīng)盡可能通過嵌入墻體的雙端滅菌器 （例如，雙扉高壓滅菌器或隧道烘箱）滅菌后傳遞。如果無法在傳送時(shí)滅菌，則應(yīng)采取其他避免引入污染的措施（例如有效的傳送消毒、隔離器的快速轉(zhuǎn)移系統(tǒng)、氣體或液體除菌過濾）并驗(yàn)證。生產(chǎn)期間及表面滅菌后，應(yīng)盡量減少物料進(jìn)入。（歐盟GMP 附錄1 4.11）
四、氣鎖設(shè)計(jì)網(wǎng)絡(luò)信息服務(wù)
物料和人員在不同級(jí)別之間流轉(zhuǎn)的位置應(yīng)設(shè)計(jì)并使用氣鎖來提供物理隔離，最大程度減少不同區(qū)域的微生物和微粒污染。人流與物流所用氣鎖盡可能分開，如無法實(shí)現(xiàn)，則應(yīng)考慮制定規(guī)程錯(cuò)時(shí)使用。氣鎖應(yīng)采用經(jīng)過濾的空氣進(jìn)行有效風(fēng)淋。氣鎖的最后一段在“靜態(tài)”下應(yīng)與進(jìn)入的潔凈室具有相同潔凈級(jí)別。（歐盟GMP 附錄1 4.12；）
氣鎖設(shè)計(jì)要求如下：人員氣鎖：用于人員進(jìn)入更高級(jí)別潔凈室的區(qū)域。即使區(qū)域之間的潔凈度相同，如果存在原料和藥品交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，也應(yīng)根據(jù)潛在風(fēng)險(xiǎn)設(shè)置額外的更衣室。應(yīng)留出足夠的空間用于更衣、存放衣服以及處理用過的衣服和其他材料。
物料氣鎖：用于物料和設(shè)備轉(zhuǎn)運(yùn)。僅允許包含在已批準(zhǔn)清單中且經(jīng)過轉(zhuǎn)移驗(yàn)證的物料和設(shè)備通過氣鎖轉(zhuǎn)移進(jìn)入A 級(jí)區(qū)或B 級(jí)區(qū)。預(yù)計(jì)用于 A 級(jí)區(qū)的設(shè)備和物料通過 B 級(jí)區(qū)轉(zhuǎn)移時(shí)應(yīng)受到保護(hù)。任何未獲批物品需要轉(zhuǎn)移時(shí)應(yīng)作為例外獲得批準(zhǔn)后才可進(jìn)行。物料或設(shè)備從較低等級(jí)別或未分級(jí)區(qū)到較高級(jí)別潔凈室的轉(zhuǎn)移應(yīng)依據(jù)其風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行清潔和消毒。（歐盟GMP 附錄1 4.12；）
應(yīng)有措施防止同時(shí)打開通道和氣鎖（物料及人員）的兩道門，對(duì)于通向A級(jí)區(qū)和B級(jí)區(qū)的氣鎖，應(yīng)采用互鎖系統(tǒng)。對(duì)于通向C級(jí)區(qū)和D級(jí)區(qū)的氣鎖，應(yīng)至少采用視覺和/或聽覺報(bào)警系統(tǒng)。如果需要保持區(qū)域隔離，應(yīng)確定在互鎖門的關(guān)閉和打開之間的時(shí)間延遲。（歐盟GMP 附錄1 4.13；）
五、壓差控制網(wǎng)絡(luò)信息服務(wù)
1.潔凈室應(yīng)采用過濾送風(fēng)，以在所有操作條件下維持相對(duì)于較低級(jí)別背景環(huán)境的正壓和/ 或正向氣流。不同級(jí)別的相鄰房間應(yīng)保持至少 10Pa 壓差（指導(dǎo)值））。要特別注意對(duì)關(guān)鍵區(qū)域的保護(hù)。（歐盟GMP 附錄1 4.14；日本指導(dǎo)原則；FDA2004指導(dǎo)原則）
2.在有些情況下，無菌生產(chǎn)加工室與鄰近潔凈室為同一潔凈級(jí)別，其間也應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐峁┯行У姆指簦蟹菨崈羰亦徑鼰o菌生產(chǎn)加工室的，無菌生產(chǎn)加工室應(yīng)在所有時(shí)間保持至少 12.5Pa 壓差以防止污染。（FDA2004指導(dǎo)原則：IV-C）3.潔凈室和/或隔離器之間應(yīng)安裝壓差計(jì)，并確定壓差設(shè)置點(diǎn)及其關(guān)鍵程度，關(guān)鍵的壓差點(diǎn)應(yīng)進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)和記錄，其它壓差點(diǎn)則應(yīng)定期監(jiān)測(cè)和記錄。應(yīng)設(shè)置報(bào)警系統(tǒng)，以及時(shí)提醒和警告操作人員出現(xiàn)送風(fēng)失敗或壓差降低等問題。應(yīng)有規(guī)程概述報(bào)警時(shí)應(yīng)采取的措施，報(bào)警信號(hào)不應(yīng)在未經(jīng)評(píng)估的情況下被覆蓋。如果設(shè)置了報(bào)警延遲，應(yīng)進(jìn)行評(píng)估和論證。（歐盟GMP 附錄1 4.16；）
六、氣流組織
1.應(yīng)通過合適的采暖、通風(fēng)和空調(diào)系統(tǒng)（HVAC）的設(shè)計(jì)、安裝和管理，保證潔凈室空氣維持在適當(dāng)?shù)乃健＃ㄈ毡局笇?dǎo)原則7.2,6）
2.關(guān)鍵區(qū)域（A 級(jí)區(qū)）的氣流應(yīng)是單向的，并以足夠的流速均勻分布，以迅速清除空氣中的顆粒物。應(yīng)避免從相鄰區(qū)域產(chǎn)生逆流進(jìn)入核心區(qū)，以防止污染。單向流系統(tǒng)建議的平均流速為 0.45m/s±20%。根據(jù)隔離器系統(tǒng)的類型或用途，可能適合更低的流速。流速改變可能影響氣流模式，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)氣流流速。（FDA2004指導(dǎo)原則）
3.潔凈室和潔凈室內(nèi)的氣流模式應(yīng)可視化（例如煙霧測(cè)試），以證明空氣沒有從較低級(jí)別區(qū)域進(jìn)入到較高級(jí)別區(qū)域氣流。可視化研究應(yīng)與空氣流速測(cè)量相關(guān)聯(lián)。研究應(yīng)在靜態(tài)和動(dòng)態(tài)下執(zhí)行（例如，模擬操作員干預(yù)），研究視頻應(yīng)保留。
